ODIPARCIL

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Odiparcil est une petite molécule, administrée par voie orale, pouvant potentiellement devenir le premier traitement de réduction de substrat pour plusieurs sous-types de mucopolysaccharidose (MPS). Dans les MPS, le déficit en enzymes lysosomales provoque une accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans les lysosomes, à l’origine de divers symptômes somatiques et neurologiques graves.

Initialement développé pour la prévention des thromboses post-opératoires, odiparcil induit une production de dermatane sulfate (DS) et de chondroïtine sulfate (CS) circulants solubles. Ces deux GAG inhibent la formation de caillots sanguins sans provoquer de saignements. Les MPS VI et VII se caractérisent par une accumulation de DS et de CS tandis que les MPS I, II et IVA présentent une accumulation soit de DS soit de CS.

ODIPARCIL DANS LA MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE VI (MPS VI)

Dans le modèle de souris mutantes pour l’arylsulfatase B, représentatif de la mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI), odiparcil était associé à une augmentation des taux urinaires de GAG de manière proportionnelle à la dose, confirmant ainsi le mécanisme décrit ci-dessus.
 
Par ailleurs, les taux de GAG étaient systématiquement réduits dans les tissus et les organes touchés chez l’homme. Plus précisément, odiparcil a permis de réduire l’accumulation de GAG dans la cornée, de restaurer la structure cornéenne, de réduire l’accumulation de GAG dans les cartilages et d’améliorer la mobilité. Ces effets sont particulièrement importants car ces organes sont touchés chez des patients MPS VI et les traitements actuels ont peu ou pas d’efficacité. 
 
En outre, les données de distribution et d’exposition générées chez la souris et le rat indiquent que les taux d’odiparcil atteints dans le cœur, les os, les cartilages et les yeux sont suffisants pour réduire les concentrations intracellulaires de GAG. 
 
 
Source: Données brevetées d'Inventisa S.A.
 
Source: Données brevetées d'Inventiva S.A.

 

Odiparcil a aussi baissé in vivo les taux intracellulaires de GAG dans les leucocytes dans un modèle murin de MPS VI et in vitro dans des fibroblastes de patients MPS VI.
 

Source: Données brevetées d'Inventiva S.A.

Odiparcil a obtenu la désignation de médicament orphelin pour la MPS VI aux États-Unis et dans l’UE. Une étude clinique de Phase IIa est en cours pour évaluer odiparcil chez des patients adultes souffrant de MPS VI, l’étude iMProveS. Les principaux résultats sont attendus pour la deuxième moitié de 2019

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DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUES IN VIVO D’ODIPARCIL

La dose d’odiparcil pharmacologiquement active observée dans le modèle animal décrit ci-dessus correspond à une concentration in vitro qui conduit à une réduction des taux intracellulaires de GAG mais pas à leur disparition complète. Par conséquent, la dose pharmacologiquement active observée résulte en une exposition déterminée comme étant sans danger dans des études de toxicologie précliniques in vivo chez la souris, le rat et le singe (jusqu’à 52 semaines). Cette dose a aussi été déterminée comme étant sans danger dans le cadre d’études cliniques chez des personnes adultes (environ 1800 volontaires en bonne santé et patients exposés jusqu’à 16 semaines).